Профессиональное отравление производными бензола

 

Амидо- и нитросоединения бензола. Общая характеристика

 

В промышленной токсикологии большое значение имеют яды, являющиеся производными бензола, в молекулу которых входят амидо- (NH2)- или нитро (NO2) группы. Многочисленные ароматические амидо-и нитросоединения находят широкое применение в ряде отраслей промышленности в качестве исходного материала, из которого путем сложных химических изменений получают органические красители, различные фармацевтические препараты, взрывчатые вещества и др.

 

 

Пути проникновения в организм

 

Основными путями проникновения этой обширной группы токсических веществ в организм являются органы дыхания и кожа. Возможность острых, иногда тяжелых, отравлений вследствие всасывания ядов через кожу доказана многочисленными клиническими наблюдениями. Этим объясняется и тот подтвержденный различными исследователями факт наибольшей частоты острых интоксикаций именно в летние месяцы, когда опасность проникновения яда через кожу становится гораздо большей (при более низких концентрациях ядовитых паров в воздухе производственных помещений).

 

Амидо- и нитросоединения бензола образуют кратковременное депо в организме. Неоспоримым доказательством наличия депо служит сравнительно длительное (в течение 15-20 дней) выделение яда или продуктов его превращения с мочой по прекращении контакта с токсическим веществом.

 

Представляют интерес клинические наблюдения, согласно которым путем назначения горячих процедур удавалось провоцировать симптомы отравления после ликвидации острого отравления. Это провоцирующее влияние термического фактора дало основание некоторым авторам высказать предположение о том, что кратковременным депо яда в этих случаях является подкожная жировая клетчатка.

При воздействии соединений этой группы токсических веществ в зависимости от концентрации и продолжительности контакта могут наблюдаться как острые, так и хронические отравления.

 

Патогенез

 

Замена водорода в бензольном ядре амидо- или нитрогруппой придает веществу новое свойство -метгемоглобинообразование. Это превращение пигмента в значительной мере определяет клинику острого отравления любым веществом из этой группы.

 

 

Образование метгемоглобина в крови является по существу тем процессом, который объединяет всю указанную группу с токсикологической точки зрения и обусловливает наиболее типичные симптомы клинической картины острого отравления (серо-синяя окраска слизистых оболочек и кожных покровов, явления кислородной недостаточности, ряд изменений со стороны центральной нервной системы и морфологических изменений со стороны крови).

 

Механизм действия этих ядов на кровь сводится к пигментному превращению: под влиянием образующихся из этих ядов в организме промежуточных продуктов (фенилгидроксиламина, хиномнимина) гемоглобин окисляется в метгемоглобин.

 

Можно считать утвердившимся о том, что метгемоглобин является не ферросоединением (соединение окиси железа), а гемоглобинферросоединением (соединение закиси железа).

 

Метгемоглобинообразование является активным химическим процессом окисления двухвалентного железа в трехвалентное. Основное патофизиологическое значение этого превращения состоит в том, что метгемоглобин в отличие от гемоглобина неспособен присоединять к себе кислород. Отсюда, естественно, при отравлениях метгемоглобинообразователями происходит обеднение крови кислородом (гипоксемия).

 

 

Гипоксемический синдром при метгемоглобинемии аналогичен таковому при отравлении другим пигментным ядом - окисью углерода - и характеризуется:

1) понижением содержания кислорода в артериальной крови соответственно тяжести интоксикации;

2) понижением артериовенозной разницы по кислороду и коэффициента утилизации его тканями;

3) понижением содержания углекислоты в крови - гипокапнией.

Одним из центральных моментов в характеристике указанной гипоксемии является уменьшение артериовенозной разницы по кислороду, ведущее к развитию кислородного голодания тканей - гипоксии.

 

Как показали клинические наблюдения и экспериментальные исследования, это уменьшение артериовенозной разницы по кислороду отмечается только у людей и тех животных, в крови которых образуется метгемоглобин.

У кролика, у которого при отравлении амидобензолом метгемоглобин не образуется, отсутствуют и явления кислородной недостаточности. Естественно, таким образом, считать, что не угнетение функции тканевого дыхания, а изменения со стороны крови, именно метгемоглобинемия, являются фактором, снижающим утилизацию кислорода тканями.

Оказалось, что одно присутствие метгемоглобина в крови способствует более прочной связи гемоглобина с кислородом, сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина вверх и влево, ухудшая таким образом диссоциацию последнего и отдачу кислорода тканям. Дальнейшие исследования показали отсутствие изменений диссоциационной кривой оксигемоглобина у кролика, отравленного амидобензолом, при отсутствии метгемоглобина.

 

Таким образом, эти данные полностью подтверждают положение о том, что наблюдаемое при метгемоглобиновых гипоксемиях уменьшение артериовенозной разницы по кислороду не связано с угнетением тканевого дыхания.

Многочисленными наблюдениями было установлено, что одним из наиболее ярких симптомов, как правило, сопровождающих острые интоксикации метгемоглобинообразователями, является синюшность слизистых оболочек и кожных покровов. Следует прежде всего отметить, что эту измененную окраску нельзя в строгом смысле слова назвать цианозом. Это скорее сине-серая, а в тяжелых случаях серо-аспидная окраска кожных покровов и слизистых оболочек, причем интенсивность ее не может идти в сравнение с той, которая присуща циркуляторным и легочным гипоксемиям. Механизм возникновения этой своеобразной окраски слизистых оболочек и кожных покровов при указанных отравлениях расценивался авторами по-разному. Объясняется эта синюшность метгемоглобином, гипоксемией, венозным застоем. Продукт превращения амидобензола в организме - фенилгидроксиламин - не только окисляет гемоглобин в метгемоглобин, но одновременно деметгемоглобинизирует, т. е. редуцирует метгемоглобин в гемоглобин (двухфазность действия). Это приводит к тому, что в течение процесса отравления в артериальной крови фигурируют одновременно три пигмента: метгемоглобин, оксигемоглобин и редуцированный гемоглобин. При этом последний имеется в большем, чем в норме, количестве, так как активность гемоглобина, претерпевшего процессы метгемоглобинообразования и деметгемоглобинизации, понижена и оксигенация его в легких неполноценна. Косвенным подтверждением этого является наличие дефицита насыщения артериальной крови кислородом.

 

Таким образом, сочетание различного цвета пигментов - темно-коричневого от метгемоглобина, красного от оксигемоглобина и фиолетово-синего от восстановленного гемоглобина - и является причиной своеобразной окраски слизистых оболочек и кожных покровов при указанных отравлениях.

 

В определенной связи с процессами метгемоглобинообразования и деметгемоглобинизации находятся наблюдаемые нередко при выраженных острых отравлениях, реже при длительном воздействии малых концентраций указанных токсических веществ, явления гемолитической анемии (падение процента гемоглобина, ретикулоцитоз, билирубинемия с непрямой реакцией, желтуха). Речь идет о сокращении продолжительности жизненного цикла эритроцитов, обусловленного метгемоглобино-образованием, что ведет к явлениям вторичного гемолиза.

 

Вопрос об основном механизме действия амидо- и нитросоединений бензола в течение ряда лет оставался дискуссионным. Именно гипоксемия, обусловленная метгемоглобинемией, является причиной всех патологических явлений, характеризующих острые интоксикации указанными токсическими веществами. Механизм действия является двойственным - кислородная недостаточность и непосредственное действие яда на центральную нервную систему. Последнее доказано опытами на кроликах, в крови которых при отравлении амидобензолом метгемоглобина не образуется. Несмотря на отсутствие гипоксемии, кролики погибали при выраженных изменениях со стороны нервной системы.

Относясь к группе так называемых пигментных кровяных ядов, указанные токсические вещества при проникновении в кровь переводят нормальный пигмент крови, оксигемоглобин, в патологический - метгемоглобин, что приводит к изменениям различных органов и систем, обусловленным кислородной недостаточностью. Наряду с этим в клинической картине острого отравления видное место занимают изменения со стороны центральной нервной системы.

 

 

Хронические интоксикации, возникающие иногда при длительном контакте с субтоксическими дозами тех же ядов, могут привести к поражению паренхиматозных органов, преимущественно печени, изменениям со стороны мочевых путей и нервной системы.

 

 

Токсические гепатиты, характеризующиеся увеличением и болезненностью органа, нарушением функциональной способности его - весьма частое явление при хронических интоксикациях амидо - и нитросоединениями бензола. Токсическое поражение печени при воздействии тринитротолуола может закончиться тяжелой острой недостаточностью - острой желтой дистрофией печени. Характерной особенностью действия некоторых из указаннои группы веществ, преимущественно двухъядерных амидосоединений бензола, является их способность вызывать изменения со стороны мочевых путей - папилломы и рак мочевого пузыря.

Следует отметить определенную зависимость между некоторыми особенностями клинического течения и характером группы, входящей в состав бензольного ядра. Так, нитросоединения бензола вызывают более выраженные изменения со стороны печени и крови, чем амидосоединения. Поражения мочевых путей обусловлены исключительно воздействием амидосоединений, в частности двухъядерными, при этом изменения со стороны крови отодвигаются на задний план. Токсичность вещества зависит не только от характера, но и от количества амидо- или нитрогрупп производного бензола. Так, динитробензол вызывает более выраженные изменения со стороны крови, чем моносоединение - нитробензол и т. д.

 

Принципиально важным является также и то, что включение в бензольное ядро амидо- или нитрогруппы меняет характер токсического действия. Клиническая картина при интоксикации нитро- или амидобензолом, так же как и механизм действия этих соединений, совершенно отлична от таковых при воздействии чистого бензола.

Таким образом, описываемая при воздействии амидо- и нитросоединений бензола клиническая картина еще раз подтверждает действующий в токсикологии и клинике профессиональных болезней закон, согласно которому физико-химическое состояние токсического вещества и количество включенных в него молекул амидо- и нитрогрупп определяют степень токсичности и особенности клинического течения отравления.